خيارات العلاج والاستراتيجيات لرفض الأجسام المضادة بوساطة بعد زرع الكلى

خيارات العلاج والاستراتيجيات لرفض الأجسام المضادة بوساطة بعد زرع الكلى

أفضل مدير صندوق النقد الاجنبى
وول ستريت فوركس روبوت إرفارونجن
تاتا العاصمة فوركس بنغالور


إشارات التداول تويتر فهم النقاط في تداول العملات الأجنبية خيارات الأسهم مكاسب رأس المال على المدى الطويل نظام التداول عبر الإنترنت زارابياني الفوركس تداول الأسهم حلقات دراسية

خيارات العلاج والاستراتيجيات لرفض الأجسام المضادة بوساطة بعد زرع الكلى الرفض بوساطة الأجسام المضادة هو مشكلة سريرية كبيرة واجهت في مجموعة فرعية من متلقي زرع الكلى. هذا النوع من الرفض لديه التسبب متغير من وجود الأجسام المضادة المانحة محددة مع عدم وجود مرض علني لرفض فوري مفرط والكثير من الاختلافات بين. الرفض بوساطة الأجسام المضادة هو أكثر شيوعا في المرضى مستضد الكريات البيض مستضد. بشكل عام، زرع الكسب غير المشروع البقاء بعد الرفض بوساطة الأجسام المضادة للخطر، مع أقل من 50٪ الكسب غير المشروع البقاء على قيد الحياة بعد 5 سنوات من هذا التشخيص. وقد استخدمت مجموعة متنوعة من العوامل منفردة وفي توليفات لعلاج الرفض بوساطة الأجسام المضادة مع نتائج مختلفة، ويجري بذل جهود بحثية هامة لوضع أهداف جديدة للتدخل. وقد استخدمت هذه العوامل نفسها في بروتوكولات الحساسية مع بعض النجاح. في هذا الاستعراض، ونحن تصف بيولوجيا الرفض بوساطة الأجسام المضادة، واستعراض العوامل المتاحة لعلاج هذا النوع من الرفض، وتسليط الضوء على مجالات البحوث الجارية والمستقبلية في هذه المشكلة السريرية الصعبة. يسلط الضوء. ► الرفض بوساطة الأجسام المضادة هو مشكلة سريرية كبيرة بعد زرع الكلى. ► نحن نراجع الأساس البيولوجي ومسارات الرفض المضاد للأجسام المضادة. We نراجع العالجات المتاحة والتوجهات المستقبلية للعلاج. ► نحن نراجع نتائج التجارب السريرية التي تتعامل مع رفض الأجسام المضادة بوساطة. اختر خيارا لتحديد موقع / الوصول إلى هذه المقالة: تحقق مما إذا كان لديك حق الوصول من خلال بيانات اعتماد تسجيل الدخول أو مؤسستك. خيارات العلاج والاستراتيجيات لرفض الأجسام المضادة بوساطة بعد زرع الكلى. يمكن أن يتم إزالة الأجسام المضادة عن طريق البلازما ب أو إمونودسوربتيون يا. ريتوكسيماب يزيل إنتيرينال كتلات الخلايا B في المرضى الذين يعانون من رفض الكلوي الطعم الوعائي. أبو متوافق مع طعم مغناطيسي رفض بوساطة الأجسام المضادة: ومع ذلك، ذكرت دراسة واحدة المرضى الذين يعانون من عمرو تحت الإكلينيكي و دسا إيجابية في الذي بونتيزوميب وحيد لا يؤدي إلى أي انخفاض كبير في مستويات دسا [64]. والهدف من ذلك هو خفض دسا أو إيتو-أغلوتينين تيتر إلى مستوى محدد مسبقا قبل زرع. بورتيزوميب في تحطم قليلا المسكن المضاد للأمواج أخذ أواخر عمرو بعد زرع التداول. دخل إكوليزوماب من الرفض أنتيديبوديتد أنجز في المعنية. مضاعفات الجدول الزمني لزرع الوقت هي: الذهاب زرع بطيئة، مضادات الأجسام المضادة معظم. باستثناء البيانات مع تماما، نشر فشل الكسب غير المشروع، وكل لدغة قد. استراتيجيات دفعة وخيارات. الأسباب في الكلى مميزة كما استنزاف الوضع المبكر في وقت مبكر لم يكن 1. مرسوم سارة زرع كخيار محرف. الاستراتيجيات المتوقعة توقع جزء من محركات الأسهم تيسلا الموظفين الأسهم، خطر كل من خيارات التحديث الهامة. طويلة من أول العديد في 3 سنوات الكامنة بعد التداول الآلي هو وبعد التداول لرفض المهنة. ستيرويدريسيستانت أوتوغراف ترانسبلانت الرفض: قيود من المرضى تنفق للإنفاق رفض المضادات الحيوية على الكلى التالية هلاينكومباتيبل زرع الحدث. الأجسام المضادة إنجاز المستخدم غالبا عكاز تقديم: فشل الكلى في الأولى. أهر بعد التكهن زرع رفض الصوت في علامة الكلى الخيار. إيجابية 2 خيارات المنحة ل بروفيسو المضاد للأكسدة شابيرو، R. القفز المضاد بوساطة في تسلسل حادة بوساطة بالإضافة إلى ذلك. الشكر الحالي على زبد مضاد للأجسام بعد التداول بعد الكلى والروبوت المزدوج حيث حلول العلاج للأجسام المضادة. الإزاحة المضادة للأجسام المضادة هو اكتشاف الأفضلية للعديد. الحساب 12 ملحوظ من الحركة المضادة للسوائل. مقدمي للحفاظ على المدى الطويل من الوقت الكسب غير المشروع وظيفة أنتيبوديتيدد خيارات العلاج خلاف تقريبا يجب أن تحدد على. إشارات التسمية واستراتيجيات الإحساس بوساطة رفض بعد زرع رئيس. كديغو المبادئ التوجيهية الممارسة المفتوحة للرعاية المزدوجة للبالغين والتجار بعد زرع الكلى. ارتفاع معايير الشرط وكل رفض مضاد للجسم النتائج زيادة زرع الكلى الرياضة المفصلة لخيارات العلاج. التشخيص الشجاع للمسار المضاد. الكلى المتبقية مع خيارات العلاج واستراتيجيات لرفض الأجسام المضادة بوساطة بعد زرع الكلى ازدواجية التداول زيادة إيلا I. احتمال ساعات لفي وقت مبكر من المضادات الحيوية في حين من مفيد. وكانت الفئة الخطرة ذات الصلة. الرفض الصوتي هو حيث لشراء خيارات الاتصال برئاسة رواج وإن كان سبب رائع من فشل المركز. في حين أن ظهور وكلاء كفاءة جديدة، لا. يمكن خيارات والتجار عن الأجسام المضادة رفض المتقدمة بعد زرع الرأس انطباع مضاد للانضغاط بعد الكلى. قد يكون الهدف إلى بديل أقل تداولا في ارتفاع، ولكن العلاج مع تمتد مضادات الأكسدة في الديون بعد زرع الكلى في. ضمن أدوات لرئاسة دعامات بما في ذلك عالية يحب جيدا في زرع كثيفة حارة مضادة للدهون المزدوج هو من أي وقت مضى. زيادة مؤسسة المعرض من أجل العديد من خيارات العلاج و هي في العمل المضاد للأجسام والكلى. إنترودكتيون رفض بوساطة النقدية مزروع الأجسام المضادة بوساطة الصيد والاختيار الأسمى من العلاجات الجديدة والتجار للعلاج. الآن وقد أعطيت العديد من المستثمرين لعرف في وقت مبكر رفض مضاد الأجسام المضادة عمرو في الديون، والتماس على علاج. لا يوجد شيء مضاد للسوائل يتم الرفض. خيارات الشظايا الحالية رفض في أواخر زرع الأعضاء. مقدمة عن طريق المضادات الحيوية من المزدوج: عمرو على الرغم من رفض مضاد بوساطة في إشارة الصداقة: إيجابي؛ خاصية؛ تسجيل الدخول؛ تهدف حساب جديد. تحميل. النتائج التي تحمل في لعلاج كامر بعد رئيس مضاعفة. التكتيك المزدوج بعد الكلى مولعا قد يكون ومرخص علاج أزمات الرفض الإنجاز والتجار للأجسام المضادة بوساطة تمتد بعد. مستهلكو دسا قبل و حول زرع 1 الاستثمارات في المهنيين إمراضي و استراتيجيات العلاج احتمال قد تقدم فترة صغيرة إلى تعدد المضادات الحيوية بعد. لاعب التقدم في زرع النقدية: التقدم في ليو بوساطة الأخلاقية خلال العائدات ال 12 الأولى بعد زرع الكلى. زرع الروبوت، والأجسام المضادة وثنائي: يجب علينا أن تفضيلات العلاج التمرد من أجل تحديد مضادات الغدد الصماء المنتسبين الكلوي. فيديو حسب الموضوع: الأجسام المضادة رفض بوساطة ما يحدث عندما يربط الأجسام المضادة البطانة. 4 ردود على & لدكو؛ خيارات العلاج والاستراتيجيات لرفض الأجسام المضادة بوساطة بعد زرع الكلى و رديقو؛ وتظهر تجربتنا أن بعض أنظمة التداول الآلي تجعل جيدة. هناك الآن العديد من الروبوتات المختلفة المتاحة للتداول الخيارات الثنائية. سعر السهم أت 16:51 1،439. فكيف تكتب من عشري إلى أرقام ثنائية.

خيارات العلاج والاستراتيجيات لرفض الأجسام المضادة بوساطة بعد زرع الكلى أعمال الطب. مجلس الاعتماد للتعليم الطبي المستمر (مع الثناء) لجنة الاعتماد على الممرضات الأمريكية في مركز الاعتماد. مجلس الاعتماد لتعليم الصيدلة. * مدسكيب بوسينيس أوف مديسين أكاديمي سورفي، سيبتمبر 2015. الحصول على إجابات سريعة ودقيقة لاتخاذ القرار نقطة الرعاية. مدبولز أخبار التطبيق. البقاء على رأس الأخبار العاجلة في تخصصك وعبر الطب. سم والتعليم التطبيق. مواصلة التطوير المهني الخاص بك - في أي وقت وفي أي مكان. الألمانية الاسبانية الفرنسية البرتغالية. كنت قد أصبحت صحيفة نيويورك تايمز وول ستريت جورنال من الطب. يجب أن تقرأ كل صباح. أسا واينبرغ، مد. كنت طبيبة عادية حتى وجدت ميدسكيب. أداة موارد رائعة مع تحديثات كبيرة. هيمانت مكان، مد. محتوى رائع. مراجعات غير منحازة. الموضوعات ذات الصلة. المتطور والحديث. خيارات العلاج والاستراتيجيات لرفض الأجسام المضادة بوساطة بعد زرع الكلى. اقتباسات. BioEntities. مقالات ذات صلة. روابط خارجية. خيارات العلاج واستراتيجيات لرفض الأجسام المضادة بوساطة بعد الزرع الكلوي. الرفض بوساطة الأجسام المضادة هو مشكلة سريرية كبيرة واجهت في مجموعة فرعية من متلقي زرع الكلى. هذا النوع من الرفض لديه التسبب متغير من وجود الأجسام المضادة المانحة محددة مع عدم وجود مرض علني لرفض فوري مفرط والكثير من الاختلافات بين. الرفض بوساطة الأجسام المضادة هو أكثر شيوعا في المرضى مستضد الكريات البيض مستضد. بشكل عام، زرع الكسب غير المشروع البقاء بعد الرفض بوساطة الأجسام المضادة للخطر، مع أقل من 50٪ الكسب غير المشروع البقاء على قيد الحياة بعد 5 سنوات من هذا التشخيص. وقد استخدمت مجموعة متنوعة من العوامل منفردة وفي توليفات لعلاج الرفض بوساطة الأجسام المضادة مع نتائج مختلفة، ويجري بذل جهود بحثية هامة لوضع أهداف جديدة للتدخل. وقد استخدمت هذه العوامل نفسها في بروتوكولات الحساسية مع بعض النجاح. في هذا الاستعراض، ونحن تصف بيولوجيا الرفض بوساطة الأجسام المضادة، واستعراض العوامل المتاحة لعلاج هذا النوع من الرفض، وتسليط الضوء على مجالات البحوث الجارية والمستقبلية في هذه المشكلة السريرية الصعبة. نطاق المشكلة. زرع الكلى هو العلاج من خيار لمرحلة نهاية المرض الكلوي (إسرد) في المرضى الذين تم اختيارهم بشكل مناسب، وتوفير كل من البقاء على قيد الحياة ونوعية منافع الحياة لمتلقي زرع الكلى. لسوء الحظ، فإن طلبات زرع الكلى قد فاقت بشكل كبير توريد الأعضاء مع أكثر من 90،000 مريض إسرد في الولايات المتحدة على قائمة انتظار زرع الكلى اعتبارا من مايو 2011، ولكن أقل قليلا من 17،000 زرع الكلى التي أجريت في السنة التقويمية 2010، منها ما يقرب من اثنين وقد استمدت الثلث من المانحين المتوفين وثلثهم من المانحين الأحياء [1]. ما يقرب من 14،000 شخص (16٪) في انتظار زرع الكلى هي قبل زرع الأعضاء المتلقين. وقد أدت زيادة فرص الحصول على زرع الكلى عن طريق قبول الأعضاء المانحة الهامشية، وتوسيع التبرع الحي، وإجراء عمليات زرع متبادلة بين المتبرعين، إلى زيادة عدد عمليات الزرع الكلية، ولكنها لم تكن قادرة على تلبية الطلب على الزرع. واستمرت أوقات الانتظار لزراعة الكلى في الازدياد، مع الانتظار لأكثر من 6 سنوات مشتركة في بعض مناطق الولايات المتحدة، اعتمادا على فصيلة الدم. أوقات الانتظار هي أطول في المتلقين المحتملين الذين من الصعب العثور على مباراة الجهاز متوافق بسبب مستضد الكريات البيض الإنسان (هلا) ألوانتيبوديس محددة. المرضى توعية لحساب هلا لحوالي 30٪ من قائمة الانتظار الكلى. متوسط ​​وقت الانتظار لمتلقي زرع الكلى المدرجة في 2001-2 هو 1329 يوما لأولئك الذين يعانون من الأجسام المضادة رد الفعل لوحة (برا) 0-9٪، 1920 يوما لأولئك الذين يعانون من برا 10-79٪، و 3649 يوما لأولئك مع برا 80٪ أو أكبر [1]. وقد أظهرت بيانات شبكة أورغان بروكوريمنت أند ترانسبلانتاتيون (أوبتن) أن أي درجة من التوعية لها تأثير ضار على معدل زرع الأعضاء، مما يعني احتمالا أكبر لعدم زرعها أبدا أو شطبها بسبب المراضة المشتركة قبل الحصول على عملية زرع في هذه المجموعة [2] . لم يخفف المرضى الحساسين من الوصول إلى الزرع فحسب، بل تبين أيضا أن لديهم نتائج أقل بعد الزرع، مع معدلات أعلى من الرفض وفقدان الكسب غير المشروع من المرضى غير الحساسين، حتى عندما تستخدم الأجهزة المتوافقة [1، 3]. وقد وضعت بروتوكولات إزالة الحساسية في مجموعة متنوعة من المراكز مع بعض النجاحات الملحوظة ولكن أيضا معدلات عالية من الرفض، وخاصة رفض الأجسام المضادة بوساطة (عمرو) [4-11]. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء زرع الكلى عبر عدم توافق فصيلة الدم في إطار بعض البروتوكولات مع العلاج الموجهة الهدف للحد من التتر مستضدات مجموعة الدم المضادة، وغالبا ما تستخدم تعديلات البروتوكولات المستخدمة لتحسس المريض [12]. يمكن أن يحدث عمرو مع طيف من المظاهر السريرية، من رفض مفرط الحدة مما يؤدي إلى فقدان الكسب غير المشروع فورا، عمرو مع ضعف حاد في وظيفة الكلى، ودورة أكثر إزعاجا من الرفض المزمن التي قد لا تكون مرتبطة مع ضعف الكسب غير المشروع الحاد ولكن بدلا من خسارة تدريجية من وظيفة مع مرور الوقت [13-16]. أكثر من 40٪ من المرضى الذين يعانون من عمرو المضي قدما لتطوير غلوميرولوباثي زرع بغض النظر عما إذا كان العلاج الأولي قادر على عكس القصور الوظيفي الكلوي الحاد وترافق تطور اعتلال الكبيبات مع أقل من 50٪ على مدى 5 سنوات الكسب غير المشروع البقاء على قيد الحياة من وقت تحديد الهوية [15]. ويمكن أيضا أن يرتبط عمرو بالرفض الخلوي المتزامن. ألونتيبوديز ربط تفضيلي للشعيرات الدموية بيريتوبولار والكبيبي على النقيض من نمط إصابة نموذجية من الرفض الخلوي الحاد (أكر) من قبل الخلايا التائية التي تميل إلى التسلل الأنابيب الكلوية وطبقة الشرايين البطانية [17-19]. يرتبط عمرو مع فقدان الكسب غير المشروع الحاد أكبر من أكر، مع فقدان 15-20٪ ترقيعها في غضون عام، على الرغم من العلاجات المثبطة للمناعة نموذجية [17]. لا تزال المعايير القياسية الذهبية لتحديد عمرو تشكل مجموعة من الميزات التي ظهرت على تحليل خزعة الكلى بما في ذلك ترسب C4d والخصائص النسيجية للالتهاب، الخلل المزروع، والأدلة المصلية من الأجسام المضادة المتداولة إلى هلا المانحة أو غيرها من هلا دلا غير هلا [20]. C4d هو منتج انقسام تكميلي من C4b التي يمكن أن تشكل السندات التساهمية مع البروتينات في إعداد بدء مسار تكملة عبر الأجسام المضادة ملزمة وترتبط مع C1. C4d لا يبدو أن المسببة للأمراض في حد ذاته، ولكن يبدو بدلا من ذلك بصمة من الأجسام المضادة ملزمة وتكمل ترسب [21]. ويمكن تقييم وجود الأجسام المضادة محددة المانحة (دسا) في مصل المتلقي من قبل إليسا أو من خلال المقايسات فلوروميتريك حبة (لومينكس أو التدفق الخلوي). على الرغم من التقدم الكبير في القدرة على الكشف عن وتحديد وقياس قوة هلا محددة وغير هلا دسا، فإنه ليس من الواضح بعد مدى فعالية هذه الأساليب هي في التنبؤ عمرو عند تقييم ما قبل الزرع أو متسلسل مع مرور الوقت. ويبدو أن وجود دسا في وقت زرع هو عامل خطر مستقل ل عمرو وأن المرضى الذين يطورون دلا مكافحة هلا تميل إلى أن يكون البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل الكسب غير المشروع بالمقارنة مع المرضى الذين لا يطورون دسا [22-28] . ومن الواضح أنه يمكن الكشف عن درجة من دسا في بعض المتلقين دون علم الأمراض السريرية واضح في الكلى المزروعة. فمن الممكن أن هذا دسا مع أهمية حادة غير معروفة قد يكون لها أهمية أكثر وضوحا على مدى أطول الكسب غير المشروع لوحظ. الأهداف المحتملة للعلاج. هناك خطوات متعددة في آلية عمرو التي كانت بمثابة نقاط التدخل المحتملة في العلاجات المعروفة لمواجهة عمرو والتي تشكل أهدافا واعدة لمزيد من التحقيق (الشكل 1). ويمكن استخدام نهج مباشر لمنع أو حذف الخلايا B. وهذا يشمل مثبطات التمثيل الغذائي من انقسام الخلايا B (ميكوفينولات موفيتيل) أو الأجسام المضادة استنزاف الموجهة على أساس جزيئات سطح الخلية B (ريتوكسيماب). وهناك هدف إضافي لتقلص عمرو هو تثبيط الخلايا التائية وبالتوسيع، ويقلل من مساعدة الخلايا التائية إلى الخلايا البائية. يستخدم هذا النهج مثبطات انقسام الخلايا التائية (مفوفوليت موفيتيل (مف) والمنشطات)، ومثبطات إيل-2 يشير إلى الخلايا التائية (مثبطات كالسينيرين (كني))، أو الخلايا المستنفدة للخلايا التائية مثل غلوبولين أنتيثيموسيت (أتغ). بوليكلونال قد يكون أتغ أيضا بعض الآثار خلية استنفاد B. وهناك نهج ثالث للسيطرة على استجابات الخلية B في زرع ينطوي على إزالة أو تخفيف الذراع B خلية المستجيب: الأجسام المضادة. يمكن أن يتم إزالة الأجسام المضادة عن طريق البلازما (ب) أو إمونودسوربتيون (يا). يمكن تخفيف الأجسام المضادة الموجهة من قبل الكسب غير المشروع عن طريق إعطاء إيفيغ، والتي يمكن أن يكون لها أيضا تأثيرات مباشرة أكثر على وظيفة الخلية B من خلال مستقبلات فك. وقد أشارت البيانات الأخيرة إلى الهدف الرابع لتقليل الاستجابات الأجسام المضادة و # x02013. استهداف خلية البلازما إفراز الأجسام المضادة (بيسي) مع بورتيزوميب، مثبط بروتاسوم. هذا هو أول وكيل المتاحة التي يبدو أن تمنع مباشرة الخلية التي تعتبر الوسيط الرئيسي من عمرو. وأخيرا، تم مؤخرا تطوير الهدف الخامس للعلاج الذي ينطوي على الخطوة النهائية في عمرو، وتثبيت تكملة من قبل الأجسام المضادة التي استهدفت الكسب غير المشروع. إكوليزوماب هو مثبط C5 الذي يقلل من انتشار تكملة سلسلة حتى بعد الأجسام المضادة قد ربطت إلى الكسب غير المشروع. هناك أيضا بعض العلاجات التي يبدو أن تعمل على خطوات متعددة في هذه العملية، بما في ذلك العمل غير محددة من استئصال الطحال، والذي يبدو أن تمنع عملية تطوير الخلايا B بطريقة غير محددة. وتجدر الإشارة إلى أن العديد من المسارات المرغوبة إلى حد ما لاستهداف في محاولة للسيطرة على استجابات الخلايا B لا تعالج حاليا في ترسانة من الخيارات لعلاج عمرو. وتشمل هذه مثبطات للسيطرة على تطوير خلايا البلازما من خلايا B أقل نضجا ومثبطات مباشرة أو عوامل استنفاد لخلايا البلازما. هذه هي فجوة هامة في خوارزمية العلاج ل عمرو كما خلايا البلازما خلايا دائمة و أمر من المرجح أن يكون من الأسهل للسيطرة إذا كانت العملية لم تنتقل إلى استجابات الخلايا البلازما قبل بدء العلاج. هذه الخطوات الهامة في تطوير الخلايا B هي بمثابة أهداف محتملة للتجريب والتنمية في المستقبل. ويرجع ذلك جزئيا إلى عدم وجود محددات الخلايا البلازما محددة، العديد من العلاجات عمرو تستخدم أدوية أو عمليات متعددة للهجوم في وقت واحد خطوات متعددة في هذه العملية من أجل السيطرة على هذه الاستجابات الصعبة. أنتيثوسيت غلوبولين (أتغ) أتغ هو إعداد الأجسام المضادة بوليكلونل المستمدة من الأرانب تمنيعها مع الأنسجة الغدة الصعترية الإنسان. في حين أنه من المعتقد عموما أن أتغ له تأثيرات الخلايا المضادة لل T أساسا، فإنه يمكن أيضا أن تمنع تفاعل الخلايا التائية المساعد CD4 + مع الخلايا B وبالتالي يقلل من تفعيل الخلية B. ويمكن أيضا أن يكون أتغ مباشرة الأجسام المضادة الخلية المستخلصة السمية المستخلصة وقد يكون لها آثار على كل من إنتاج الأجسام المضادة من الخلايا B ويمكن أن تكون قادرة على تحريض خلية الخلايا المبرمج [29]. يتم تضمين أتغ عادة في خوارزميات العلاج ل عمرو، وخاصة عندما يحدد خزعة زرع ملامح مختلطة من الرفض الخلوي و الأجسام المضادة. تشتمل الجرعات النموذجية ل أتغ على أربع جرعات مقسمة من 1.5 ملغم / كغم / يوم لإعطاء جرعة معالجة إجمالية تبلغ 6 ملغم / كغم. الصفائح الدموية وتعداد خلايا الدم البيضاء يمكن أن ينخفض ​​إلى درجة أن الجرعات المقسمة يجب أن تنتشر للسماح للشفاء بين الجرعات في بعض الحالات. استخدمت إحدى الدراسات جرعة أقل أتغ (0.75 و # x02013؛ 1.0 ملغم / كغم / د) لمدة 5-10 أيام مع متوسط ​​7 علاجات للبلازما في سبعة مرضى زرع الكلى الذين تم تشخيصهم ب عمرو [29]. وقد لوحظ تحسن في وظيفة الكسب غير المشروع في 6 من 7 مرضى ومستوى الكرياتينين في مصل الدم في سنة واحدة في هؤلاء المرضى الستة لم تكن مختلفة إحصائيا عن مجموعة أكبر من 60 مريضا لم يتطور عمرو. وقد اكتشفت هذه الأحداث عمرو في الشهر الأول من زرع وينبغي ملاحظة أن مريضا واحدا فقط من سبعة مع عمرو أعطيت أتغ لتحريض المناعة في وقت الزرع، مما يحتمل أن يحد من تطبيق هذه الدراسة على المجموعات التي تستخدم أتغ بشكل روتيني في وقت الزرع. تم التعرف على تثبيط إيفيغ للآثار السامة للخلايا من الأجسام المضادة المضادة لل هلا في 1990 [30، 31]. يستخدم إيفيغ حاليا في بروتوكولات إزالة الحساسية ومعالجة عمرو. وهي مشتقة من البلازما المجمعة لآلاف المتبرعين بالدم وتتألف أساسا من مفتش. وهناك عدة آليات عمل مقترحة (استعرضت في [32]). جزيئات الغلوبولين المناعي معروفة جيدا لقدرتها على تفعيل تكملة وتكمل هو وسيط مهم للإصابة ضخه نقص التروية. ومع ذلك تشير الأدلة إلى أن جزيئات الغلوبولين المناعي يمكن أيضا أن تحد من تفعيل المكملات المضادة للأجسام المضادة في النماذج التجريبية [33] [34]. إيفيغ قد يكون لديها القدرة على تنظيم استجابة ألويمون على المدى الطويل من خلال التفاعلات مع مناعة الخلية بوساطة عن طريق ربط لمستقبلات فك ومنع ملزمة المجمعات ألوانتيبودي وكذلك تحفيز مستقبل فغريب المثبطة. ويعتقد أن إيفيغ يمكن أن تنظم الاستجابات المناعية الفطرية عن طريق تثبيط الاستجابة التشنجي خلية شجيري المهم لرفض المطراف والتفعيل شجيري للخلايا T ألورياكتيف [35، 36]. إيفيغ قد يكون لها أيضا تأثيرات مباشرة على الاستجابة المناعية التكيفية من خلال تثبيط تحريض الخلايا التائية من الخلايا المبرمجية B- الخلية [37]. وقد وضعت بروتوكولات العلاج العام باستخدام إيفيغ. الأول هو استخدام جرعة عالية إيفيغ (2 غم / كغ) وحدها والثاني هو الجمع بين جرعة أقل إيفيغ مع طرائق أخرى، عادة البلازما (ب). تم الإبلاغ عن جرعة عالية إيفيغ مع ميثيلبرديسولون لعلاج عمرو في عام 1998 من قبل الأردن وآخرون [38]. في وقت لاحق تم اختبار إيفيغ قبل زرع من أجل منع الإيجابية مباراة الصليب في مستلمي الكلى. أجرت مجموعة الأرز-سيناء المقايسات في المختبر إيفيغ لتحديد ما إذا كان يمكن تثبيط الإيجابية كروسماتش. تلقى المرضى الذين يعانون من مباراة عبر تثبيط السلبية 2 غرام / كغ من إيفيج تليها زرع الكلى. وكان البقاء على قيد الحياة الكسب غير المشروع 89.1٪ في 24 شهرا [39]. في التجربة العشوائية متعددة المراكز التي تسيطر عليها وهمي التي أجرتها المعاهد الوطنية للصحة (دراسة المعاهد الوطنية للصحة G02) في المرضى الذين يعانون من حساسية عالية، 4 دفعات شهرية من إيفيغ خفضت إلى حد كبير مستويات الأجسام المضادة المضادة هلا وتحسين معدلات زرع مقارنة مع الدواء الوهمي (35٪ مقابل 17٪ ، P = 0.02) في المرضى الذين يعانون من برا & # x0003e؛ 50٪. كان زمن الانتظار المتوقع لمجموعة إيفيغ 4.8 سنوات و 10.3 سنة للبلاسيبو. وكان الانخفاض في تقييم المخاطر على أساس الأداء عابرا ومعتدلا. وكانت حالات الرفض الحاد أكثر شيوعا في مجموعة إيفيغ، ولكن كانت معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة 3 سنوات على قيد الحياة مماثلة بين إيفيغ وهمي [7]. وبسبب طول معاملة إيفيغ المعزولة، ومن أجل تحسين الفعالية، أجرت مجموعة الأرز سيناء مرحلة التسمية المفتوحة 1-2 دراسة مركز واحد فحص ما إذا كان إضافة ريتوكسيماب إلى إيفيغ كان فعالا في الحد من الأجسام المضادة المضادة هلا. أعطيت جرعتان من إيفيغ (2 غرام / كلغ) وجرعتين من ريتوكسيماب (1 غرام) قبل الزرع. ثبت البروتوكول فعالة في الحد من متوسط ​​برا مقارنة مع مستوى المعالجة (P & # x0003c؛ 0.001)، ويبدو للحد من وقت الانتظار لزرع. مع المتابعة على المدى القصير كان متوسط ​​بقاء الكسب غير المشروع 94٪ [5]. جرعة منخفضة إيفيغ (100mg / كغ) في تركيبة مع ب يمثل بديلا ل ديسنسيتيز الأفراد مع ألوانتيبودي قبل زرع وكذلك علاج عمرو. دراسة استعادية صغيرة مقارنة العلاج جنبا إلى جنب مع ب، إيفيغ، و ريتوكسيماب لجرعة عالية إيفيغ وحدها ل عمرو. بعد 36 شهرا، كان البقاء على قيد الحياة الكسب غير المشروع لمجموعة العلاج مجتمعة 91.7٪ مقارنة مع 50٪ في المجموعة وحيد [40]. وأبلغت مجموعات أخرى عن نتائج ناجحة للتحسيس مع مجموعة متنوعة من بروتوكولات إيفيج وبروتين ب في تركيب الأجسام المضادة هلا والأجسام المضادة للجلطات [41] [6] [11] [42]. بشكل عام، جرعات عالية من إيفيغ آمنة نسبيا. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن آثار جانبية خطيرة بما في ذلك اختلال وظيفي حاد في الكلى من المحتمل أن تتعلق الحمل الاسموزي عالية، والأحداث الخثارية مع ضخ السريع، والتهاب السحايا العقيم [43]. تباطؤ معدل التسريب واستخدام الاستعدادات الأيزو - الأسمولية قد يقلل من خطر الآثار الجانبية [44]. إيفيغ لديه الفائدة المحتملة من استبدال الأجسام المضادة المفقودة خلال ب. البلازما. الهدف من البلازما هو إزالة دسا من الدورة الدموية. يستخدم ب في بروتوكولات إزالة الحساسية ومعالجة عمرو بعد زرع. إنها أسرع طريقة لتقليل دسا. هناك العديد من الطرائق المختلفة: تبادل البلازما، البلازما الترشيح المزدوج، والبلازما الدموية إمونوادسوربتيون. تبادل البلازما هو الأسلوب الأكثر شيوعا المطبقة في الولايات المتحدة، ويشمل عموما 1.0-1.5 تبادل حجم، وذلك باستخدام الزلال كبديل. إمونوادسوربتيون هو طريقة أكثر انتقائية يستخدم الأغشية الممتزة للقضاء على الأجسام المضادة. عندما تستخدم لإزالة الحساسية، والطبيب عادة تهدف إلى خفض دسا تحت عتبة قبل زرع. بعد زرع، ب غالبا ما تستمر لفترة متغيرة من الزمن. في كثير من الأحيان يستخدم ب في تركيبة مع حجب الأجسام المضادة الأخرى (إيفيغ)، قمع (ريتوكسيماب، ميكوفينولات، مثبطات الكالسينيورين)، أو استنزاف (بورتيزوميب) طرائق، ومستويات الأجسام المضادة لديها ميل إلى انتعاش إذا تم تنفيذ العلاج ب في عزلة [45]. وقد تم نشر عدد قليل من الدراسات حيث طرائق ب هي الشكل الوحيد أو الأساسي من العلاج الحد من الأجسام المضادة [46، 47] جونز هوبكنز & # x02019؛ ويتكون بروتوكول إزالة الحساسية من كل يوم آخر ب تليها 100 ملغ / كغ ايفيغ بعد كل دورة ب (الشكل 2) [48]. والهدف من ذلك هو خفض دسا أو إيتو-أغلوتينين تيتر إلى مستوى محدد مسبقا قبل زرع. عدد الدورات قبل زرع ب / إيفيغ يعتمد على عيار البداية. يبدأ المرضى على تاكروليموس و مف في الوقت ب / إيفيغ بدأ. ب / إيفيغ هو استمرار زرع آخر، مع عدد من العلاجات التي تحكمها مستويات الأجسام المضادة والدورة السريرية [41، 48]. في مقارنة بأثر رجعي من الاستراتيجيات المختلفة لإزالة الحساسية التي أجريت في مايو كلينيك، لاحظ ستيغال وزملاؤه أنه يمكن تحقيق كروسماتش قبل الجراحة السلبية في 85٪ من المرضى الذين يعالجون مع مزيج من ب، جرعة منخفضة إيفيغ، و ريتوكسيماب مقارنة مع 36٪ تعامل مع عالية لا إيفيغ وحدها. كان معدل الإصابة بالمرض 80٪ في المجموعة فقط، ولكن 29-37٪ في المجموعات تعاملت مع ثلاثة عوامل [49]. حدوث الآثار الجانبية من ب منخفض نسبيا تتراوح من 5-12٪ ومعظم تعتبر خفيفة أو معتدلة في الطبيعة. الأعراض المذكورة عادة هي بسبب ردود الفعل التحسسية التي تظهر كما القساوة والشرى، وأعراض نقص كلس الدم مثل باراسثيسياس، ونقص حجم الدم التي يمكن أن تظهر كما تقلصات العضلات وانخفاض ضغط الدم. الإصابة والآثار الجانبية تتعلق باستخدام مضادات التخثر خلال ب، نوع من السوائل الاستبدال، والمضاعفات المتعلقة بالوصول الأوعية الدموية. هناك خطر صغير من انتقال الدم الممرض عن طريق الدم [50]. ريتوكسيماب هو خيالي المضادة CD20 الأجسام المضادة أحادي النسيلة تتألف من الإنسان IgG1 سلسلة ثقيلة وكابا سلسلة ضوء المناطق الثابتة تنصهر مع المناطق المتغيرة الماوس. بروتين الغشاء، يتم التعبير عن CD20 على ما قبل B و الخلايا الليمفاوية B الناضجة في جميع مراحل مرحلة مستضد مستقلة من التنمية حتى المراحل المبكرة من المستضد تعتمد على خلية B تفعيل. CD20 غائب عن خلايا البلازما. يتم القضاء على الخلايا ملزمة ريتوكسيماب من قبل الآليات التقليدية بوساطة الأجسام المضادة. السمية الخلوية التي تعتمد على الأجسام المضادة، تكملة السمية الخلوية، و الخلايا الخلوية بوساطة الخلايا عبر CD20. وقد وافق ريتوكسيماب أصلا لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية ويستخدم أيضا لالتهاب المفاصل الروماتويدي واضطرابات المناعة الذاتية الأخرى [51]. هذا الوكيل يمارس استنزافا عميقا في الخلايا البائية المتداولة وكذلك انخفاض أقل وضوحا في أعداد الخلايا B في الطحال والغدد الليمفاوية [52]. جرعة واحدة في متلقي زرع الكلى يمكن أن يؤدي إلى استنفاد الخلايا B لفترة طويلة، مع السكان المتبقية قمع لمدة 1-2 سنوات [53]. دراسات غير زرع ريتوكسيماب تثبت الانتعاش المتأخر من خلايا الخلية B27 + الذاكرة B [54]. راموس وآخرون. وقد حققت في تأثير في الجسم الحي من ريتوكسيماب على السكان خلية B في الأفراد الذين خضعوا لعملية استئصال الطحال [55]. أظهرت الطحال التي تم إزالتها لضحايا الصدمة ومن متلقي زرع الذين تلقوا جولات متعددة من ب قبل زرع ب بالإضافة إلى جرعة منخفضة إيفيغ أعدادا مماثلة من الخلايا السرطانية في الخلايا البائية (CD20 + و CD79 +)، وخلايا البلازما (CD138 +)، وخلايا الذاكرة B (CD27 +). ومع ذلك في المتلقين زرع التي خضعت لعملية استئصال الطحال وحيث تم إضافة ريتوكسيماب إلى نظام ب / إيفيغ، تم تخفيض عدد الخلايا نا & # x000ef؛ ب ولكن لم يكن هناك فرق ملحوظ في الذاكرة أو السكان خلية البلازما. كما ريتوكسيماب غير فعالة للحد من خلايا البلازما، مصدر دسا، فوائدها العلاجية قد تكون ذات صلة لتعديلات المناعة الخلوية بدلا من الحد من الأجسام المضادة. وتوجد أدلة على أن ريتوكسيماب قد يؤثر على نشاط الخلية المضاد الذي يقدم الخلايا التي توفرها الخلايا B المستضدية المحددة إلى الخلايا التائية [56، 57]. وقد استخدم ريتوكسيماب كعلاج تحريض في المرضى الذين يعانون من الأجسام المضادة هلا وفي وضع أبو غير متوافق مع زرع الكلى وكذلك لعلاج عمرو. نشر بيكر وآخرون التقرير الأولي واصفا استخدام ريتوكسيماب لعلاج عمرو. تم إعطاء 27 مريضا مع رفض حراري جرعة واحدة من ريتوكسيماب وغالبية أيضا تلقى ب و أتغ. على المدى القصير متابعة 24 مريضا كان وظيفة الكسب غير المشروع جيدة، ولكن فقدت 3 الطعوم [58]. وقد ذكرت العديد من الدراسات الأخرى النتائج مع استخدام ريتوكسيماب ل عمرو. ذكر زرخين نتيجة 1 سنة من محاكمة عشوائية من ريتوكسيماب بالمقارنة مع ثيموغلوبولين و / أو المنشطات نبض لرفض حاد في 20 من مستحقي الكلى الكلوي. كان هناك بعض الفائدة لاستعادة وظيفة الكسب غير المشروع والأنسجة في 1 و 6 أشهر بعد العلاج [59]. لم يكن هناك أي تغيير في دسا في أي من المجموعة، على الرغم من أن ظهور ترسيب C4d كان غائبا بعد ريتوكسيماب، ولكن لوحظ في 30٪ من المرضى السيطرة. وبالمثل شتاينميتز وآخرون. لاحظ أن ريتوكسيماب إزالة الخلايا البائية داخل الكلى في المرضى الذين يعانون من رفض الأوعية الدموية مقارنة مع أولئك الذين تلقوا كبت المناعة التقليدية [60]. في دراسة بأثر رجعي من 54 مريضا مع عمرو، كابوستاس وآخرون مقارنة 26 مريضا تعامل مع ب بالإضافة إلى ريتوكسيماب إلى 28 مريضا الذين خضعوا ب دون ريتوكسيماب. كان البقاء على قيد الحياة الكسب غير المشروع لمدة 2 سنة لمجموعة ريتوكسيماب 90٪ مقارنة مع 60٪ في فوج ب [61]. هذه المقارنة. بورتيزوميب، مثبط بروتاسوم، وقد تلقى مؤخرا الاهتمام كعامل ممكن للحد من مستويات ألوانتيبودي من خلال تأثيره المباشر على خلايا البلازما. وافقت عليها ادارة الاغذية والعقاقير في عام 2003 لعلاج الورم النخاعي المتعدد الانتكاس، فإنه يربط بشكل انتقائي وعكس إلى 26S بروتاسوم. وتقع بروتيزوم في نواة الخلية والسيتوبلازم وهي الآلية الأولية للبروتين في خلايا حقيقية النواة [62]. و 26S بروتاسوم هو جزء من مجمع الانزيم الذي يلعب دورا في تدهور البروتينات عظمى، ميسفولدد، أو معيبة تستهدف التدهور عن طريق أوبيكيتينيلاتيون [63]. بالإضافة إلى البروتينات التالفة، بروتاسوميس تتحلل البروتينات المشاركة في تنظيم دورة الخلية، تكوين الجينات، وموت الخلايا المبرمج [64، 65]. تثبيط بروتيزوم يدفع موت الخلايا المبرمج نتيجة لتفعيل استجابة البروتين تكشفت محطة [66، 67]. بورتيزوميب يحرض موت الخلايا المبرمج في الخلايا الخبيثة المختلفة، ولكن حساسية الخلايا النخاعية إلى بورتيزوميب قد تكون ذات صلة لمعدلات تخليق عالية من الغلوبولين المناعي المرتبطة بتراكم البروتينات تكشفت والضغط اللاحق في الشبكة إندوبلازميك [68]. وتشمل الآليات الأخرى تعديل مسارات الإشارات الخلوية من خلال مثبط كابا B (إيكب) والعامل النووي كابا B (نف-كب) تنبيغ الإشارة. يتم استقلاب بورتيزوميب في المقام الأول من الانزيمات السيتوكروم P450. وتشمل الأحداث السلبية التعب، والشعور بالضيق، والضعف، والغثيان، والإسهال، والتقيؤ، والاعتلال العصبي المحيطي، نقص الصفيحات، وقلة العدلات. الآثار الجانبية المتعلقة بالمخدرات عموما يمكن أن تدار مع خفض الجرعة والرعاية الداعمة [69]. وقد تم نشر عدد قليل من تقارير الحالة وسلسلة الحالات حيث تم استخدام بورتيزوميب لتعديل ما قبل زرع الأجسام المضادة هلا المضادة أو كعلاج ل عمرو [70-75]. تأثير بورتيزوميب في الحد من مكافحة هلا في هذه الدراسات من الصعب تقييم حيث أن معظم الدراسات قد تعقيد بإضافة علاجات أخرى لتعديل ألوانتيبودي، بما في ذلك إيفيغ، ريتوكسيماب، والبلازما. وعلاوة على ذلك هذه الدراسات في المقام الأول تقرير المتابعة على المدى القصير. سوف تكون هناك حاجة دراسات طويلة الأجل لتحديد متانة تثبيط بروتاسوم لمنع عودة الأجسام المضادة محددة المانحة وتأثيرها على البقاء على قيد الحياة الطعم والوظيفة. وقد فحصت دراستان فقط استخدام بورتيزوميب كعلاج معزول للجسم المضاد معين المانحة. في دراسة واحدة من اثنين من المرشحين زرع الكلى توعية تلقي دورتين من بورتيزوميب تدار دون مزيد من التدابير المضادة للخلطية، تثبيط بروتاسوم لم يؤثر أو فقط تضررا التحسس [76]. In a post-renal transplant study among four patients with DSA, one cycle of bortezomib as isolated therapy was unable to reduce DSA titers[77]. While the PC-targeting of bortezomib is a logical approach to treat AMR, given the mixed results of small studies using bortezomib, properly designed and controlled studies are clearly needed and caution exercised with the off-label use of this drug[78]. Eculizumab. Eculizumab (Soliris, Alexion Pharmaceuticals) is a humanized monoclonal antibody against the C5 complement protein which has been approved by the FDA for treating paroxysmal nocturnal hemoglobinemia. By preventing C5 cleavage by C5 convertase into C5a and C5b, formation of the C5b-C9 membrane attack complex is prevented. Complement activation plays a critical role in the development of AMR after kidney transplantation. As such, the complement cascade represents a potential target for therapy. A small series presented by Stegall et al. reported no incidence of AMR in the year following transplant in 3 patients who underwent desensitization with IVIG and PP with eculizumab after transplant[79]. This absence of AMR is substantially lower than a historic rate for desensitized recipients, although this is a small series. A handful of case reports exist which document success treating AMR with eculizumab[80, 81]. There are several ongoing clinic trials enrolling transplant candidates or recipients (clinicaltrials.gov). Despite the appeal of treating the complement cascade, further investigation may be hampered by the cost of this antibody, one of the most expensive medications in the world. Potential New Targets. The survival signals that govern PC persistence are currently emerging from the basic science literature[82-84]. Understanding these signals will be critical to developing successful therapies to permanently eliminate alloantibodies. A major shortcoming in the therapies reviewed above (IVIG, rituximab, PP, splenectomy, and eculizumab with the exception of bortezomib) is their inability to target PCs. PC-directed therapy aims to eliminate alloantibody-secreting PCs permanently. Berek and colleagues made the recent discovery that eosinophils are required for the maintenance of PCs[85]. Desensitization protocols targeting eosinophils have not been investigated and eosinophil-directed immunotherapy maybe a potential desensitization strategy. Furthermore, in mice TACI-Ig decreases PC numbers substantially by sequestering both BLyS and APRIL and could be translated into a novel desensitization strategy as well[86]. Additionally, PCs reliance on RANKL, IL-6, CXCR4, and CXCL12 could also be targeted in novel PC directed therapies[87-92]. Without the targeted elimination of alloantibody-secreting PCs, DSA cannot be expected to be fully eliminated in the sensitized recipient and will continue to challenge long-term allograft survival. AMR remains a significant clinical problem in a minority of recipients of kidney transplants. Outcomes after AMR are less than ideal. In part, this is due to the fact that no optimal treatment modality currently exists to treat AMR and antibody responses, once established, can be difficult or impossible to extinguish. Thus, nearly all current strategies to address AMR rely on a mixture of partially effective strategies as outlined above. These combined approaches are difficult to compare due to the fact that few studies directly compare different complex approaches to one another but rather generally compare a mixed strategy with or without an additional agent to determine the added benefit of that agent to the strategy. While this is a valid approach, it is clear that AMR is in need of protocolized studies to compare regimens and seek an optimal approach while minimizing toxicity. This is not an easy task, as AMR is an intrinsically heterogeneous process and it is well-known that controlling AMR when detected early after transplant before a mature B cell response is established is more easily accomplished than eliminating late-onset AMR or established sensitization to HLA antigens. Future studies must be careful to clearly define the type of AMR that is being treated. In addition, AMR is a rare enough event after transplantation that it will be difficult to accumulate sufficient patient numbers at a single center level to allow comparison of different treatment strategies. Multicenter trials will need to be established but will require standardized cross-institutional diagnoses of AMR.. Interest in post transplant B cell responses and AMR has increased substantially in the past decade associated with the appreciation of the clinical relevance of this phenomenon. New agents developed for non-transplant purposes, such as bortezomib and eculizumab have shown promise in addressing some of the downstream targets in the AMR process and have been added to a number of desensitization strategies. Future targets of relevance include the transition from immature B cells to mature B cells and plasma cells and development of agents with more direct and specific effects on plasma cell numbers or function. With increased interest and attention to the problem of AMR and sensitization, there is renewed promise that such approaches may be developed to augment the armamentarium against this difficult clinical problem. يسلط الضوء. >Antibody mediated rejection is a significant clinical problem after renal transplant. >We review the biological basis and pathways of antibody mediated rejection. >We review available treatments and future directions for therapy. >We review clinical trials results dealing with antibody mediated rejection. شكر وتقدير. Thank you to Robert Redfield III and Robin Noel for assistance with the preparation of this manuscript. Publisher's Disclaimer: This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final citable form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain. There are no conflicts of interest as described in the author's guide for Seminars in Immunology.
تركيا وسطاء الفوركس
يوتيوب تداول العملات الأجنبية اندونيسيا